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  4. ICH M7対応支援　医薬品不純物の変異原性評価

（定量的）構造活性相関（（Q）SAR）等による予測を用いた評価

ICH M7（潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA 反応性（変異原性）不純物の評価及び管理）は医薬品中の変異原性不純物の評価、管理に関するガイドラインです。本ガイドラインは国内で2016年1月15日に発効され、日、米、EU三極での新たな医薬品中不純物の評価・管理に関する事業者義務が発生しています。

CERIではICH M7対応支援として以下のようなメニューを揃えています。

 

■ ICH M7における不純物管理の概要■

　 ICH M7ガイドラインでの変異原性は、細菌を用いる復帰突然変異試験（以下、Ames試験）の結果により評価されます。不純物をクラス1〜5に分類し、それぞれのクラスに対応した管理措置を行う必要があります。

  • ICH M7における不純物のクラス分類と管理方法
     

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■（Q）SAR モデルによる変異原性予測及びクラス分類

　ICH M7ガイドラインにおける評価において、発がん性試験及びAmes試験の情報がない場合、互いに相補的な2種類の（Q）SAR（知識ベース、統計ベース）による変異原性予測を用いることが推奨されています。これらの予測結果において警告構造1）がないことが示されれば、その不純物は非変異原性不純物とすることができ、更なる試験を実施する必要がありません。
CERIでは2種類の（Q）SARによる変異原性予測及びクラス判定を実施します。

1)　警告構造：変異原性発現に寄与する部分構造

  • CERIの所有する（Q）SARモデルの例
ICH M7における（Q）SARを用いた評価の注意点
（Q）SARツールは、経済協力開発機構（OECD）の（Q）SARバリデーションの一般原則2）に従うこととされています。
（Q）SARツールはバージョンアップにより予測結果が変わる場合があるため、最新のバージョンで結果を確認することが推奨されます。
CERIでは上記に対応した不純物の変異原性評価を実施します。

2)（Q）SARモデルの限界性や信頼性を考慮する際に留意すべき事項について、OECDが2007年に公表している5つの基本原則。

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■変異原性予測結果に対するエキスパートジャッジメント

複数のモデルを用いた際に予測結果が異なる場合や、予測ができない場合などには、専門知識を用いたレビュー、いわゆるエキスパートジャッジメントを行うことができます。エキスパートジャッジメントにより、（Q）SARの予測結果が陽性であっても、総合的な判断に基づき陰性の評価結果となる場合があります。

エキスパートジャッジメントに含まれる評価

■既存情報調査（変異原性及び発がん性）

　ICH M7対応では、既存の情報がある場合は、（Q）SARやAmes試験を実施せずに不純物のクラス分類が可能な場合があります。CERIでは、自社で情報が得られない場合に国際機関等の評価書、学術論文、書籍、データベース等の情報源を調査し、Ames試験データ、発がん性データの情報収集、変異原性及び発がん性評価を実施し、不純物のクラス判定を実施します。

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■オンサイトセミナー

　講師を派遣し、ICH M7及びICH M7（R1）3）の要求内容の解説、個別の説明等を行います。

3） 「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性（変異原性）不純物の評価及び管理」ガイドライン補遺。化合物特異的な許容摂取量算出について記載されている。

■ICH M7（R1） 化合物特異的な許容摂取量の算出

　発がん性試験の情報がある場合、化合物特異的な許容摂取量（Acceptable Intake; AI等）の算出を承ります。AI等の算出により管理濃度を毒性学的懸念の閾値 (Thresholds of Toxicological Concern；TTC) より高い値に設定できる場合があります。

ご不明な点やお見積りはお問合せフォームによりお気軽にお知らせください。