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抽出物・浸出物（E&L）の試験、評価
抽出物・浸出物（E&L）の試験、評価
医療機器・医薬品容器の抽出物・浸出物（E&L）試験を実施しています。
医療機器の製造販売承認申請等で提出する資料について、生物学的安全性評価の取扱いにおいて、令和2年1月6日に薬生機審発0106第1号でガイドラインが示されました。そのガイドラインでは、ISO 10993-1（JIS T 0993-1）に準拠して評価項目を選定することが求められており、リスクアセスメントに先立ち、物理的・化学的情報の収集が必須と示されています。
化学的情報については、医療機器の侵襲や、医薬品容器から製剤への溶出に伴い、結果的に体内へ浸出する可能性のある物質のリスクを、ISO 10993-18を考慮して評価することが求められています。材料情報等により安全性に関する情報を収集できない場合、ISO 10993-18の評価フローチャートに基づき、抽出物試験（Extractables：E試験）、浸出物試験（Leachables：L試験）により化合物プロファイルを取得し、以下のフローチャートに従い、リスクアセスメントを実施します。
◆抽出物（Extractables）試験
医療機器の用途、使用頻度等により算出されたAETを超える物質について、同定、定量分析を実施します。抽出物試験については、ISO 10993-18のほか、USP、BioPhorum Operations Group（BPOG）等のガイドラインに基づく試験も実施しております。
なお、ISO 10993-18のE試験については、2024年9月にFDAが新たなドラフトガイダンスを発行しています。抽出条件の決定、標準物質などの選定方法、LC/MSの質量精度（QTOF MSなどの使用）の確保、不揮発性残留物の実施などが推奨されています。ご要望に応じて、この新たなガイダンスを参照してご提案いたします。
◆浸出物（Leachables）試験 ノンターゲット分析
製剤、体液等、医療機器の臨床使用環境でのプロファイルも必要とされる場合に実施します。Extractablesの情報がないまま実施するため、ノンターゲット分析となります。
◆毒性評価
E&L試験の結果、毒性評価の対象となった物質について、既存の有害性情報調査及びQSAR予測等に基づき摂取許容値*を設定します。医薬品の用量、用法、医療機器等の使用状況を考慮した推定ばく露量を算出し、摂取許容値と比較することにより、リスク判定を行います。
※ 毒性学的情報に基づくPermitted Daily Exposure (PDE) や、Tolerable Intake (TI) などを指す
◆浸出物（Leachables）試験 ターゲット分析
臨床使用環境下において出現する評価対象物質を適切に分析するため、分析法バリデーションを実施します。そこでバリデートされた分析法を用いて、医療機器の保管期間等に応じて得られた浸出液中の対象物質を定量します。
E&L試験のガイダンス例
| ガイダンス | 名称 |
|---|---|
| ISO 10993-18 | Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process |
| USP <1663> | Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems |
| USP <1664> | Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems |
| USP <665> (2026年5月1日発効) |
Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products |
| BPOG | Biophorum best practices guide for extractables testing of polymeric single-use components used in biopharmaceutical manufacturing (2020) |
| ICH Q3E (Step 2) （2025年8月時点） |
Guideline for Extractables and Leachables Q3E (Draft version) 医薬品の抽出物及び溶出物ガイドライン(案) |
対象製品の例
| 種類 | 製品 |
|---|---|
| 医療機器 | カテーテル、ガイドワイヤー、インプラント部品 |
| 製剤容器 | バイアル、ゴム栓、ガラスアンプル、輸液バッグ |
| 製剤 | プレフィルドシリンジ |
| 製造機器 | 培養バッグ、システムチューブ、保管ボトル、精製カラム、フィルター、システム流路全体 |
| 二次包装 | 包装容器、容器ラベル |
分析方法の例
| 分析法 | 目的 |
|---|---|
| ヘッドスペースGC/MS、SPME GC/MS、直接注入GC/MS | 揮発性物質の定性、定量分析 |
| GC/Q-TOFMS | 精密質量取得、MSEによる未知化合物（揮発性）の構造推定 |
| LC/UV、LC/MS | GC分析対象外の物質の定性、定量分析 |
| LC/Q-TOFMS | 精密質量取得、オリジナルデータベースによる化合物の検出 |
| LC/IT-FTMS | 精密質量取得、多段階MSによる未知化合物の構造推定 |
| NMR | 未知化合物の構造解析 |
| ICP-MS/(MS) | 金属の定量分析 |
| イオンクロマトグラフィー | ハロゲン、有機酸、金属イオン |
| 不揮発性残留物 | 抽出物総量 |
| 全有機炭素（TOC） | 抽出物総量 |
医薬品容器包装・医療機器の安全性評価ガイドラインの例
| 分析法 | 目的 |
|---|---|
| ISO 10993-1 | Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process |
| JIS T 0993-1 | 医療機器の生物学的評価―第１部：リスクマネジメントプロセスにおける評価及び試験 |
| 厚生労働省通知等 | 医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方についての改正について（令和2年1月6日付け薬生機審発0106第1号） |
| PQRI document | Safety Thresholds and Best Demonstrated Practices for Extractables and Leachables in Parenteral Drug Products (Intravenous, Subcutaneous, and Intramuscular) |
| BPOG | Best practices guide for evaluating leachables risk from polymeric single-use systems |
| ISO 10993-17 | Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents |
| ICH Q3E (Step 2) （2025年8月時点） |
Guideline for Extractables and Leachables Q3E (Draft version) 医薬品の抽出物及び溶出物ガイドライン（案） |
